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首次发现人肾脏足状突细胞可以再生

2019-03-06 20:05:23

足状突细胞(podocyte)是肾脏中一种特殊类型的上皮细胞。在90%以上的所有慢性肾脏疾病当中,足状突细胞受损。如今,美国斯坦福大学医学院发现一种意想不到但又常见的Wnt信号传导途径调控足状突细胞再生,这也是次揭示这些细胞在肾脏发挥正常功能期间如何可以再生和自我更新。这一发现是一次重大的进步以便人们有朝一日治疗性地诱导这些细胞发生分裂,从而能够用来治疗慢性肾脏疾病。2011年12月4日,这些研究成果发表在《自然-医学》(Nature Medicine)期刊上。

医学副教授斯Steven Artandi教授,也是该研究的主要作者,他说,“研究人员已经研究这些细胞好多年了,但是流行性观点一直是它们不能自我更新。如今我们发现足状突细胞能够对某些常见的信号传导途径作出反应从而进入和离开细胞周期。”

足状突细胞只在肾脏发现的,是它的血液过滤系统中一个不可或缺的结构性组分。它们在肾小球(glomerulus)中肩靠肩站立在一起,而且将它们的长“脚”包裹在血液流经的半通透性毛细血管周围。在这些脚之间的狭窄缝隙允许诸如水和盐之类的小分子通过,同时阻断大的蛋白分子。

首次发现人肾脏足状突细胞可以再生

这种过滤过程是形成尿液的步,也是至关重要的,因为即便这样一个细胞丢失就能够留下一个能让不需要的分子通过这道障碍的缺口。

这可能是为什么以前的研究人员在搜寻足状突细胞自我更新特征时没有获得成功,因为任何这样的更新或替换可能需要精细的协调以避免破坏这种过滤系统。因此,科学家们之前不得不作出结论:足状突细胞即便能够发生分裂的话,也是极其罕见的。

Artandi说,“人们习惯认为人出生时带着足状突细胞,死时也是带着同样的足状突细胞,在一生之中,人再也不制造新的足状突细胞。”的例外是某些罕见的肾脏疾病,在这些情形之中,足状突细胞完全放弃它们的血液过滤职责,去分化为较少特化的发生分裂的细胞,并且这些去分化的细胞极少类似产生它们的足状突细胞。因此,肾小球遭到破坏,病人肾脏不能发挥正常功能。一种这样的疾病是HIV伴随的肾病变(HIV-associated nephropathy, HIVAN)。

一个问题就是这样的情形从进化角度上来讲说不同,特别是当其他的上皮细胞通常能够自我更新。Artandi说,“足状突细胞是非常重要的,并且遭受着大量的物理胁迫。这就很难理解我们为什么会有如此脆弱的血液过滤系统。”

为了更多理解肾脏生物学,Artandi和该研究作者Marina Shkrel博士研究了端粒酶复合体中一种蛋白组分TERT的作用。尽管人们已经对端粒酶作为一种参与细胞衰老的酶知之甚详,Artandi实验室和其他人的近研究已证实TERT也在很多类型的细胞再生中发挥着作用。

研究人员发现在成年的其他方面都健康的实验室小鼠中暂时增加TERT表达导致以前无动于衷的足状突细胞快速去分化和发生分裂。结果,肾小球以一种类似患有HIVAN的人发生的情形的方式遭到破坏。相反地,阻止TERT过表达让这些细胞停止分裂,再次特化为足状突细胞并且恢复它们的正常功能。

当Artandi和Shkreli密切研究患有HIVAN的人的肾小球时,他们发现TERT表达水平提高。同样重要的是,在胚胎和干细胞自我更新中发挥重要作用的Wnt信号传导途径也被激活。此外,Artandi实验室以前的研究发现端粒酶活性与Wnt信号传导途径相关联。在HIVAN小鼠模式动物中,阻断Wnt信号传导途径也会阻止去分化的足状突细胞发生分裂,从而改善它们的功能。

Artandi说,“这就暗示着足状突细胞在一生当中可能利用众所周知的再生途径自我更新。”他相信,遭受慢性肾脏疾病的人们可能只是破坏他们的足状突细胞自我更新的能力或者超过它们自我更新的速度。

现在,研究人员知道足状突细胞能够对常见的细胞信号作出反应而能够再生,他们的下一步研究就是了解这种再生过程是否在健康动物和人中发生。Artandi说,“如果我们能够利用这种再生过程,我们可能有朝一日能够治疗患有慢性肾脏疾病的人们。”(towersimper编译)

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